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          藥品注冊管理辦法(四)

            四、申報資料項目表及說明
           ?。ㄒ唬┥陥筚Y料項目表

          注:1.“+”指必須報送的資料和/或試驗資料。
            2.“±”指可以用文獻資料代替試驗資料。
            3.“-”指可以無需提供的資料。
            4.“*”指按照說明的要求報送資料,如*6,指見說明之第6條。
            5.“△”指按照本附件“五、臨床試驗要求”中第4條執行。
            6.文獻資料為所申請藥物的各項藥理毒理(包括藥效學、作用機制、一般藥理學、毒理學、藥代動力學等)研究的文獻資料和/或其文獻綜述資料。
           ?。ǘ┱f明
            1.申請注冊分類1~5的品種,按照《申報資料項目表》的要求報送資料項目1~30(資料項目6除外);臨床試驗完成后報送的資料項目包括重新整理的綜述資料1~6、資料項目12和14、臨床試驗資料28~32以及重新整理的與變更相關的資料和補充的資料,并按申報資料項目順序排列。
            對于注冊分類1的品種,臨床試驗完成后應根據臨床期間進行的各項研究的結果,重新整理報送資料項目1~30的全部資料。
            同時申請注冊屬于注冊分類3的原料藥和屬于注冊分類6的制劑的,其原料藥的注冊申請應當符合申報生產的要求。
            2.申請注冊分類6的藥品,按照《申報資料項目表》的要求報送資料項目1~16和28~30。需進行臨床試驗的,在臨床試驗完成后報送資料項目28~32以及其他變更和補充的資料,并按申報資料項目順序排列。
            3.申請注冊分類6的藥品,應根據品種的工藝、處方進行全面的質量研究,按國家標準與已上市產品進行質量對比研究。無法按照國家標準與已上市產品進行質量對比研究的,應按照新藥的要求進行質量研究,必要時對國家藥品標準項目進行增訂和/或修訂。
            4.單獨申請注冊藥物制劑,必須提供原料藥的合法來源證明文件,一式2份,分別放入資料項目2的資料(證明性文件)和資料項目13號的資料(原料藥、輔料的來源及質量標準、檢驗報告書)中。使用國產原料藥的申請人,應當提供該原料藥的藥品批準證明文件、檢驗報告書、藥品標準、原料藥生產企業的營業執照、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范》認證證書、與該原料藥生產企業簽訂的供貨協議、銷售發票等的復印件。使用進口原料藥的,應當提供與該原料藥生產企業或國內合法的銷售代理商簽訂的供貨協議、《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》、口岸藥品檢驗所檢驗報告書、藥品標準復印件等。藥品注冊過程中,研制制劑所用的進口原料藥未取得《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》的,必須經國家食品藥品監督管理局批準。
            5.對用于育齡人群的藥物,應當根據其適應癥和作用特點等因素報送相應的生殖毒性研究資料。
            6.對于臨床預期連續用藥6個月以上(含6個月)或治療慢性復發性疾病而需經常間歇使用的藥物,均應提供致癌性試驗或文獻資料;對于下列情況的藥物,需根據其適應癥和作用特點等因素報送致癌試驗或文獻資料:
           ?。?)新藥或其代謝產物的結構與已知致癌物質的結構相似的;
           ?。?)在長期毒性試驗中發現有細胞毒作用或者對某些臟器、組織細胞生長有異常促進作用的;
           ?。?)致突變試驗結果為陽性的。
            7.作用于中樞神經系統的新藥,如鎮痛藥、抑制藥、興奮藥以及人體對其化學結構具有依賴性傾向的新藥,應當報送藥物依賴性試驗資料。
            8.屬注冊分類1的,一般應在重復給藥毒性試驗過程中進行毒代動力學研究。
            9.屬注冊分類1中“用拆分或合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑”,應當報送消旋體與單一異構體比較的藥效學、藥代動力學和毒理學(一般為急性毒性)等反映其立題合理性的研究資料或者相關文獻資料。在其消旋體安全范圍較小、已有相關資料可能提示單一異構體的非預期毒性(與藥理作用無關)明顯增加時,還應當根據其臨床療程和劑量、適應癥以及用藥人群等因素綜合考慮,提供與消旋體比較的單一異構體重復給藥毒性(一般為3個月以內)或者其他毒理研究資料(如生殖毒性)。
            10.屬注冊分類1中“由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物”,如其組份中不含本說明6所述物質,可以免報資料項目23~25。
            11.屬注冊分類1中“新的復方制劑”,應當報送資料項目22。
            12.屬注冊分類1中“新的復方制劑”,一般應提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗資料,如重復給藥毒性試驗顯示其毒性不增加,毒性靶器官也未改變,可不提供資料項目27。
            13.屬注冊分類1中“新的復方制劑”,如其動物藥代動力學研究結果顯示無重大改變的,可免報資料項目23~25。
            14.屬注冊分類2的,其藥理毒理研究所采用的給藥途徑應當與臨床擬用途徑一致。一般情況下應當提供與原途徑比較的藥代動力學試驗和/或相關的毒理研究資料(如重復給藥毒性試驗和/或局部毒性試驗)。
            15.屬注冊分類3中“改變給藥途徑,已在境外上市銷售的制劑”,應當重視制劑中的輔料對藥物吸收或者局部毒性的影響,必要時提供其藥代動力學試驗或者相關毒理研究資料。
            16.屬注冊分類4的,應當提供與已上市銷售藥物比較的藥代動力學、主要藥效學、一般藥理學和急性毒性試驗資料,以反映改變前后的差異,必要時還應當提供重復給藥毒性和其他藥理毒理研究資料。如果改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)而制成的藥物已在國外上市銷售,則按注冊分類3的申報資料要求辦理。
            17.局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應資料外,應當報送資料項目21,必要時應當進行局部吸收試驗。
            18.對于存在明顯安全性擔憂(如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加)的緩、控釋制劑,一般應當提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學研究資料。


            五、臨床試驗要求
            1.屬注冊分類1和2的,應當進行臨床試驗。
           ?。?)臨床試驗的病例數應當符合統計學要求和最低病例數要求;
           ?。?)臨床試驗的最低病例數(試驗組)要求:
            I期為20至30例,II期為100例,III期為300例,IV期為2000例。
           ?。?)避孕藥的I期臨床試驗應當按照本辦法的規定進行;II期臨床試驗應當完成至少100對6個月經周期的隨機對照試驗;III期臨床試驗完成至少1000例12個月經周期的開放試驗;IV期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素,完成足夠樣本量的研究工作。
            2.屬注冊分類3和4的,應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的,每個主要適應癥的病例數不少于60對。避孕藥應當進行人體藥代動力學研究和至少500例12個月經周期的開放試驗。
            屬于下列二種情況的,可以免予進行人體藥代動力學研究:
           ?。?)局部用藥,且僅發揮局部治療作用的制劑;
           ?。?)不吸收的口服制劑。
            3.屬注冊分類5的,臨床試驗按照下列原則進行:
           ?。?)口服固體制劑應當進行生物等效性試驗,一般為18至24例;
           ?。?)難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑,應當進行臨床試驗,臨床試驗的病例數至少為100對;
           ?。?)緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究和必要的治療學相關的臨床試驗,臨床試驗的病例數至少為100對;
           ?。?)注射劑應當進行必要的臨床試驗。需要進行臨床試驗的,單一活性成份注射劑,臨床試驗的病例數至少為100對;多組份注射劑,臨床試驗的病例數至少為300例(試驗藥);脂質體、微球、微乳等注射劑,應根據注冊分類1和2的要求進行臨床試驗。
            4.對于注冊分類6中的口服固體制劑,應當進行生物等效性試驗,一般為18至24例。
            需要用工藝和標準控制藥品質量的,應當進行臨床試驗,臨床試驗的病例數至少為100對。
            5.減免臨床試驗的申請,應當在申請藥品注冊時一并提出,并詳細列出減免臨床試驗的理由及相關資料。對于已批準進行臨床試驗的,除《藥品注冊管理辦法》規定可以減免臨床試驗的情況外,一般不再批準減免試驗。如完成臨床試驗確有困難的,申請人應當提出申請,詳細說明減免臨床試驗的依據和方案,從臨床統計學、試驗入組病人情況等各個方面論證其合理性。
            6.臨床試驗對照藥品應當是已在國內上市銷售的藥品。對必須要從國外購進的藥品,需經國家食品藥品監督管理局批準,并經口岸藥品檢驗所檢驗合格方可用于臨床試驗。臨床試驗陽性對照藥品的選擇一般應按照以下順序進行:
           ?。?)原開發企業的品種;
           ?。?)具有明確臨床試驗數據的同品種;
           ?。?)活性成份和給藥途徑相同,但劑型不同的品種;
           ?。?)作用機制相似,適應癥相同的其他品種。


            六、進口化學藥品申報資料和要求
           ?。ㄒ唬┥陥筚Y料項目要求
            1.申報資料按照化學藥品《申報資料項目》要求報送。申請未在國內外獲準上市銷售的藥品,按照注冊分類1的規定報送資料;其他品種按照注冊分類3的規定報送資料。也可以報送ICH規定的CTD資料,但“綜述資料”部分應按照化學藥品《申報資料項目》要求報送。屬于注冊分類1的藥物,應當至少是已在國外進入II期臨床試驗的藥物。
            2.資料項目5藥品說明書、起草說明及相關參考文獻,尚需提供生產國家或者地區藥品管理機構核準的原文說明書,在生產國家或者地區上市使用的說明書實樣,并附中文譯本。資料項目6尚需提供該藥品在生產國家或者地區上市使用的包裝、標簽實樣。
            3.資料項目28應當報送該藥品在生產國家或者地區為申請上市銷售而進行的全部臨床試驗的資料。
            4.全部申報資料應當使用中文并附原文,其他文種的資料可附后作為參考。中文譯文應當與原文內容一致。
            5.藥品標準的中文本,必須符合中國國家藥品標準的格式。
           ?。ǘ┵Y料項目2證明性文件的要求和說明
            1.資料項目2證明性文件包括以下資料:
           ?。?)生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件、公證文書及其中文譯本。
            屬于注冊分類1的藥物,證明文件可于完成在中國進行的臨床試驗后,與臨床試驗報告一并報送;但在申報臨床試驗時,必須提供藥品生產國家或地區藥品管理機構出具的該藥物的生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件。
           ?。?)由境外制藥廠商常駐中國代表機構辦理注冊事務的,應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件。
            境外制藥廠商委托中國代理機構代理申報的,應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本,以及中國代理機構的《營業執照》復印件。
           ?。?)申請的藥物或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態說明,以及對他人的專利不構成侵權的聲明。
            2.說明:
           ?。?)申請人提供的國家或者地區藥品管理機構出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件,應當符合世界衛生組織推薦的統一格式。其他格式的文件,必須經所在國公證機構公證及駐所在國中國使領館認證。
           ?。?)在一地完成制劑生產由另一地完成包裝的,應當提供制劑廠或包裝廠所在國家或地區藥品管理機構出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件。
           ?。?)未在生產國家或者地區獲準上市銷售的,可以提供持證商總部所在國或者地區藥品管理機構出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件。提供持證商總部所在國或者地區以外的其他國家或者地區藥品管理機構出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件的,經國家食品藥品監督管理局認可。
           ?。?)原料藥可提供生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許該原料藥上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件。也可提供歐洲藥典適用性證明文件(CEP,CertificateofSuitabilitytotheMonographsoftheEuropeanPharmacopeia)與附件,或者該原料藥主控系統文件(DMF,DrugMasterFile)的文件號以及采用該原料藥的制劑已在國外獲準上市的證明文件及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件。
           ?。?)申請國際多中心臨床試驗的,應提供其臨床試驗用藥物在符合藥品生產質量管理規范的條件下制備的情況說明。
           ?。?)對于生產國家或地區按食品管理的原料藥或者制劑,應提供該國家或地區藥品管理機構出具的該生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件,或有關機構出具的該生產企業符合ISO9000質量管理體系的證明文件,和該國家或者地區有關管理機構允許該品種上市銷售的證明文件。
           ?。ㄈ┰谥袊M行臨床試驗的要求
            1.申請未在國內外獲準上市銷售的藥物,應當按照注冊分類1的規定進行臨床試驗。
            2.申請已在國外上市銷售但尚未在中國境內上市銷售的藥品,應當按照注冊分類3的規定進行臨床試驗。
            3.申請與國內已上市銷售藥品的劑型不同,但給藥途徑相同的藥品,如果其資料項目28符合要求,可以按照注冊分類5的規定進行臨床試驗;不符合要求的,應當按照注冊分類3的規定進行臨床試驗。
            4.申請已有國家藥品標準的制劑,如果其資料項目28符合要求,可以按照注冊分類6的規定進行臨床試驗;不符合要求的,應當按照注冊分類3的規定進行臨床試驗。申請已有國家藥品標準的原料藥不需進行臨床試驗。
            5.單獨申請進口尚無中國國家藥品標準的原料藥,應當使用其制劑進行臨床試驗。


            七、放射性藥品申報資料和要求
           ?。ㄒ唬┥陥筚Y料項目要求
            1.申報放射性藥品:應當按照放射化學品、藥盒及制劑,參照化學藥品相應類別及《申報資料項目》要求分別組織申報資料。其中資料項目22、26可以免報。
            2.申報診斷用放射性藥品:可免報資料24、25。
            3.申報放射化學品、藥盒:可免報資料項目17、18。申報藥盒時還應報送制劑項下要求的資料。
           ?。ǘ┥陥筚Y料項目說明
            1.資料項目8按下列要求報送:
           ?。?)放射化學品:應提供所用核素生產方式的選定、照射條件、核反應式、輻照后靶材料的化學處理工藝(附化學反應式及工藝流程圖),詳細操作步驟,可能產生的放射性核雜質,精制(純化)方法,所用化學試劑(特別是靶材料)的規格標準及分析測試數據,國內外有關文獻資料。
           ?。?)藥盒:應提供藥盒處方選定的依據及制備工藝路線、反應條件、操作步驟,藥盒中各組份原料的質量標準。若某一組份為自行制備,應提供詳細的合成路線選定的依據、合成工藝流程、化學反應式、反應條件、操作步驟、投料量、收得率及可能產生或夾雜的雜質,各步中間體質控方法,最終產品精制(純化)的方法,原料的質量標準,國內外有關文獻資料。
           ?。?)制劑:應提供制劑的處方選定的依據、制備工藝、反應條件、操作步驟、精制或純化的方法,原料的質量標準及分析測試數據,國內外有關文獻資料。
            2.資料項目9按下列要求報送:
           ?。?)放射化學品:應當提供其結構確證的試驗資料(圖譜、數據及綜合解析等)以及國內外文獻資料。若含有國家標準尚未收載的放射性核素,還應提供該核素的衰變綱圖,確證其核性質的試驗數據(或圖譜)以及與國內外公認的該核素的核性質進行比較的試驗資料及文獻資料。
           ?。?)藥盒:應提供藥盒的詳細組份及其用量,并說明各組份在藥盒中的作用。自行制備的組份,應當提供其結構確證的試驗資料(圖譜、數據及綜合解析等)以及國內外文獻資料。
           ?。?)制劑:應當提供確證其結構的試驗數據。如確有困難,應說明理由,并進行合理推斷可能存在的結構或引用文獻依據。
            3.資料項目10按下列要求報送:
           ?。?)放射化學品:應當根據樣品的特性和具體情況確定理化常數研究項目、純度檢查內容、含量測定方法以及方法確定的依據等。如:放射性核純度及主要核雜質的含量、放射性活度、化學純度等,并提供詳細測定方法和測定數據。
           ?。?)藥盒:應提供性狀、鑒別、溶液的澄清度、pH值等分析測試方法、原理及數據,主要組份含量測定方法的選定及試驗研究數據,無菌、細菌內毒素檢查方法及限度的研究資料。
           ?。?)制劑:應當提供理化性質、性狀、鑒別及原理、pH值、放射性核純度(包括主要核雜質)、放射化學純度、放射性活度、化學純度的測定方法及試驗數據等資料。若為注射液還應提供無菌、細菌內毒素檢查方法及數據,細菌內毒素限度規定的依據等資料。
            4.資料項目17按下列要求報送:
           ?。?)診斷用放射性藥品:應當提供實驗動物的靶器官及全身顯像或模擬臨床功能測定試驗的研究方法、試驗條件和結果解釋等資料,試驗觀察各時限的顯像或功能測定結果的圖像照片或其復印件。
           ?。?)治療用放射性藥品:應當提供治療主要適應癥的動物模型試驗資料,并提供本品或同類藥物國內外有關藥效學研究的詳細文獻資料。
            5.資料項目19按下列要求報送:
            注冊分類1和3的放射性藥品主要原料,應當進行小鼠急性毒性試驗,藥盒及制劑可進行異常毒性試驗。若主要原料的合成精制產量有限,臨床用量又極微,也可采用異常毒性試驗。
            6.資料項目20按下列要求報送:
           ?。?)注冊分類1的治療用放射性藥品,應當提供大鼠和狗的長期毒性試驗資料,醫學內照射吸收劑量(MIRD)的試驗資料及文獻資料。
           ?。?)注冊分類1的診斷、治療用放射性藥品,應當提供藥品中放射性核素完全衰變后的內照射吸收劑量,人體靶器官和非靶器官的吸收劑量的估算或國外相同或同類藥物的文獻資料。
           ?。ㄈ┡R床試驗要求
            放射性藥品的臨床試驗,一般按照化學藥品相應類別的要求進行。特殊情況下,臨床試驗的病例數在滿足統計學要求的情況下可適當調整。
           ?。ㄋ模┒x
            本要求中所指的放射化學品、藥盒及制劑的定義如下:
            放射化學品:系指直接用于放射性藥品制劑的制備,含有放射性核素的物質。
            藥盒:系指與放射化學品配套使用,臨用前快速配制放射性藥品的一組待標記配體、還原劑、氧化劑、分離劑等組份的總稱。
            制劑:系指放射性核素與其他原料經過加工后制成的放射性藥品。


          附件3:
          生物制品注冊分類及申報資料要求

          第一部分 治療用生物制品

            一、注冊分類
            1.未在國內外上市銷售的生物制品。
            2.單克隆抗體。
            3.基因治療、體細胞治療及其制品。
            4.變態反應原制品。
            5.由人的、動物的組織或者體液提取的,或者通過發酵制備的具有生物活性的多組份制品。
            6.由已上市銷售生物制品組成新的復方制品。
            7.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品。
            8.含未經批準菌種制備的微生態制品。
            9.與已上市銷售制品結構不完全相同且國內外均未上市銷售的制品(包括氨基酸位點突變、缺失,因表達系統不同而產生、消除或者改變翻譯后修飾,對產物進行化學修飾等)。
            10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品(例如采用不同表達體系、宿主細胞等)。
            11.首次采用DNA重組技術制備的制品(例如以重組技術替代合成技術、生物組織提取或者發酵技術等)。
            12.國內外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥,或者由局部用藥改為全身給藥的制品。
            13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。
            14.改變給藥途徑的生物制品(不包括上述12項)。
            15.已有國家藥品標準的生物制品。


            二、申報資料項目
           ?。ㄒ唬┚C述資料
            1.藥品名稱。
            2.證明性文件。
            3.立題目的與依據。
            4.研究結果總結及評價。
            5.藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻。
            6.包裝、標簽設計樣稿。


           ?。ǘ┧帉W研究資料
            7.藥學研究資料綜述。
            8.生產用原材料研究資料:
           ?。?)生產用動物、生物組織或細胞、原料血漿的來源、收集及質量控制等研究資料;
           ?。?)生產用細胞的來源、構建(或篩選)過程及鑒定等研究資料;
           ?。?)種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩定性資料;
           ?。?)生產用其它原材料的來源及質量標準。
            9.原液或原料生產工藝的研究資料,確定的理論和實驗依據及驗證資料。
            10.制劑處方及工藝的研究資料,輔料的來源和質量標準,及有關文獻資料。
            11.質量研究資料及有關文獻,包括參考品或者對照品的制備及標定,以及與國內外已上市銷售的同類產品比較的資料。
            12.臨床試驗申請用樣品的制造和檢定記錄。
            13.制造和檢定規程草案,附起草說明及檢定方法驗證資料。
            14.初步穩定性研究資料。
            15.直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。


           ?。ㄈ┧幚矶纠硌芯抠Y料
            16.藥理毒理研究資料綜述。
            17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。
            18.一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。
            19.急性毒性試驗資料及文獻資料。
            20.長期毒性試驗資料及文獻資料。
            21.動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。
            22.遺傳毒性試驗資料及文獻資料。
            23.生殖毒性試驗資料及文獻資料。
            24.致癌試驗資料及文獻資料。
            25.免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻資料。
            26.溶血性和局部刺激性研究資料及文獻資料。
            27.復方制劑中多種組份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。
            28.依賴性試驗資料及文獻資料。


           ?。ㄋ模┡R床試驗資料
            29.國內外相關的臨床試驗資料綜述。
            30.臨床試驗計劃及研究方案草案。
            31.臨床研究者手冊。
            32.知情同意書樣稿及倫理委員會批準件。
            33.臨床試驗報告。


           ?。ㄎ澹┢渌?br />  34.臨床前研究工作簡要總結。
            35.臨床試驗期間進行的有關改進工藝、完善質量標準和藥理毒理研究等方面的工作總結及試驗研究資料。
            36.對審定的制造和檢定規程的修改內容及修改依據,以及修改后的制造及檢定規程。
            37.穩定性試驗研究資料。

            38.連續3批試產品制造及檢定記錄。

            三、申報資料要求
           ?。ㄒ唬┲委熡蒙镏破飞陥筚Y料項目表(資料項目1~15,29~38)


            注:1.“+”指必須報送的資料;
              2.“-”指可以免報的資料;
              3.“±”指根據申報品種的具體情況要求或不要求。


           ?。ǘ┲委熡蒙镏破匪幚矶纠硌芯抠Y料項目要求(資料項目16~28)


            注:1.“+”指必須報送的資料;
              2.“-”指可以免報的資料;
              3.“±”指根據申報品種的具體情況要求或不要求。


            四、申報資料說明
           ?。ㄒ唬┥暾埮R床試驗報送資料項目1~31;完成臨床試驗后報送資料項目1~6、15和29~38。


           ?。ǘC述資料的說明
            1.資料項目1藥品名稱,包括:通用名、英文名、漢語拼音、分子量等。新制定的名稱,應說明依據。
            2.資料項目2證明性文件包括:
           ?。?)申請人機構合法登記證明文件(營業執照等)、《藥品生產許可證》及變更記錄頁、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件;
           ?。?)申請的生物制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態說明,以及對他人的專利不構成侵權的聲明;
           ?。?)申請新生物制品生產和/或新藥證書時應當提供《藥物臨床研究批件》復印件及臨床試驗用藥的質量標準;
           ?。?)直接接觸制品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。
            3.資料項目3立題目的與依據,包括:國內外有關該制品研究、上市銷售現狀及相關文獻資料或者生產、使用情況的綜述;對該品種的創新性、可行性等的分析資料。
            4.資料項目4研究結果總結及評價,包括:研究結果總結,安全、有效、質量可控以及風險/效益等方面的綜合評價。
            5.資料項目5藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻,包括:按照有關規定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項內容的起草說明,相關文獻或者原發廠最新版的說明書原文及譯文。


           ?。ㄈλ帉W研究資料的說明
            1.生產用原材料涉及牛源性物質的,需按國家食品藥品監督管理局的有關規定提供相應的資料。
            2.由人的、動物的組織或者體液提取的制品、單克隆抗體及真核細胞表達的重組制品,其生產工藝中應包含有效的病毒去除/滅活工藝步驟,并應提供病毒去除/滅活效果驗證資料。
            3.生產過程中加入對人有潛在毒性的物質,應提供生產工藝去除效果的驗證資料,制定產品中的限量標準并提供依據。
            4.資料項目11質量研究資料中包括:制品的理化特性分析、結構確證、鑒別試驗、純度測定、含量測定和活性測定等資料,對純化制品還應提供雜質分析的研究資料。生產工藝確定以后,應根據測定方法驗證結果及對多批試制產品的檢定數據,用統計學方法分析確定質量標準,并結合制品安全有效性研究結果及穩定性考察數據等分析評價擬定標準的合理性。
            5.按注冊分類15申報的生物制品,原則上其質量標準不得低于已上市同品種。
            6.申報生產時連續三批試產品的生產規模應與其設計生產能力相符,上市前后的生產規模應保持相對的一致性;如上市后的生產規模有較大幅度變化,則需按照補充申請重新申報。


           ?。ㄋ模λ幚矶纠硌芯抠Y料的說明
            1.鑒于生物制品的多樣性和復雜性,藥理毒理方面的資料項目要求可能并不適用于所有的治療用生物制品。注冊申請人應基于制品的作用機制和自身特點,參照相關技術指導原則,科學、合理地進行藥理毒理研究。如果上述要求不適用于申報制品,注冊申請人應在申報資料中予以說明,必要時應提供其他相關的研究資料。
            2.原則上,應采用相關動物進行生物制品的藥理毒理研究;研究過程中應關注生物制品的免疫原性對動物試驗的設計、結果和評價的影響;某些常規的研究方法如果不適用于申報制品,注冊申請人應在申報資料中予以說明,必要時應提供其他相關的研究資料。
            3.常規的遺傳毒性試驗方法一般不適用于生物制品,因此通常不需要進行此項試驗;但如果制品存在特殊的安全性擔憂,則應報送相關的研究資料。
            4.對用于育齡人群的生物制品,注冊申請人應結合其制品特點、臨床適應癥等因素對制品的生殖毒性風險進行評價,必要時應報送生殖毒性研究資料。
            5.常規的致癌試驗方法不適用于大部分生物制品,但注冊申請人應結合制品的生物活性、臨床用藥時間、用藥人群等因素對制品的致癌風險進行評價。如果制品可能存在致癌可能,應報送相關的研究資料。
            6.注射劑、栓劑、眼用制劑、噴霧劑以及外用的溶液劑、軟膏劑、乳膏劑和凝膠劑應報送局部刺激性研究資料。注射劑和可能引起溶血反應的生物制品應進行溶血性試驗。
            7.對于存在藥物依賴性擔憂(如需反復使用、可作用于中樞神經系統)的制品,注冊申請人應根據制品的作用機制評價其產生依賴性的可能,必要時應報送依賴性研究資料。
            8.注冊分類2的制品(單克隆抗體):
           ?。?)當抗原結合資料表明,靈長類為最相關種屬時,應考慮采用此類動物進行單克隆抗體的主要藥效學和藥代動力學研究。
           ?。?)涉及毒理和藥代動力學試驗時,應當選擇與人有相同靶抗原的動物模型進行試驗。無合適的動物模型或無攜帶相關抗原的動物,且與人組織交叉反應性試驗呈明顯陰性,可免報毒理研究資料,并需提供相關依據。
           ?。?)免疫毒性研究應考察單克隆抗體與非靶組織結合的潛在毒性反應,如與人組織或者細胞的交叉反應性等。如有合適的模型,交叉反應試驗除了體外試驗,還應在動物體內進行。對具有溶細胞性的免疫結合物或者具有抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)的抗體,還應考慮進行一種以上動物重復劑量的動物毒性試驗,在毒性試驗設計和結果評價中尤其應關注其與非靶組織結合的潛在毒性反應。
            9.注冊分類3的制品(基因治療制品)的藥理毒理研究應關注以下內容:
           ?。?)研究應采用相關動物進行。原則上,基因治療制品的相關動物對基因表達產物的生物反應應與人體相關;如果制品采用病毒載體,動物還應對野生型病毒易感。
           ?。?)常規的藥代動力學研究方法并不適用于基因治療制品。此類制品的藥動學研究應重點考察導入基因的分布、消除,基因是否整合于宿主體細胞和生殖細胞基因組;基因表達產物的藥代動力學行為;載體物質的分布和消除等。
           ?。?)應根據導入基因和基因表達產物的分布和消除數據,同時結合臨床用藥人群和用藥時間等因素評價制品產生遺傳毒性、致癌性和生殖毒性的可能,必要時應提供相關研究資料。
            10.注冊分類5中的人血液制品,如使用劑量不超過生理允許劑量范圍,且未進行特殊工藝的處理,未使用特殊溶劑,在提出相關資料或證明后,可免報安全性研究資料(資料項目19~28)。
            11.對注冊分類7、10和15的生物制品,應首先從比較研究角度分析評價其制備工藝、質量標準和生物學活性(必要時包括藥代動力學特征)與已上市銷售制品的一致性。在上述方面與已上市制品基本相同,且已上市制品具有確切的臨床安全性和有效性的前提下,毒理方面一般僅需采用一種相關動物進行試驗研究,長期毒性試驗的期限可僅為一個月;主要藥效學方面可僅提供1-2項主要動物藥效學試驗,也可結合質量標準中的活性檢測來綜合考慮。注冊申請人若能充分確證其與已上市制品的一致性,也可提出理由申請減免相應的藥理毒理研究。
            12.對于注冊分類8的制品,應考慮進行對正常菌群影響的研究。
            13.對于注冊分類13的制品,應當根據劑型改變的特點及可能涉及的有關藥學和臨床等方面的情況綜合考慮,選擇相應的試驗項目。
           ?。?)對于不改變原劑型的臨床使用方法和劑量的粉針劑、小水針劑之間的相互改變,一般僅需提供溶血性和局部刺激性試驗;根據處方變化情況,必要時需提供其他相關毒性研究資料;
           ?。?)脂質體等可能改變原制品藥代動力學行為的特殊制劑,應在新舊劑型動物藥代動力學比較研究數據的基礎上,結合制品的性質、安全范圍、臨床適應癥和用藥人群等因素設計藥理毒理研究,并提交相關研究資料。
            14.對于注冊分類14的制品,如果有充分的試驗和/或文獻依據證實其與改變給藥途徑前的生物制品在體內代謝特征和安全性方面相似,則可提出減免該類制品的某些研究項目。


           ?。ㄎ澹┢渌?br />  1.體內診斷用生物制品按治療用生物制品相應類別要求申報并提供相關技術資料。
            2.生物制品增加新適應癥的,按照該藥品相應的新藥注冊分類申報并提供相關資料。如藥學方面無改變且臨床用藥劑量和周期未增加,可免報相應的藥學、毒理和藥代動力學研究資料。


            五、關于臨床試驗的說明
            1.申請新藥應當進行臨床試驗。
            2.臨床試驗的病例數應當符合統計學要求和最低病例數要求。
            3.臨床試驗的最低病例數(試驗組)要求為:Ⅰ期:20例,Ⅱ期:100例,Ⅲ期:300例。
            4.注冊分類1~12的制品應當按新藥要求進行臨床試驗。
            5.注冊分類13~15的制品一般僅需進行Ⅲ期臨床試驗。
            6.對創新的緩控釋制劑,應進行人體藥代動力學的對比研究和臨床試驗。


            六、進口治療用生物制品申報資料和要求
           ?。ㄒ唬┥陥筚Y料項目要求
            申報資料按照《注冊申報資料項目》要求報送。申請未在國內外上市銷售的制品,按照注冊分類1的規定報送資料;申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的生物制品,按照注冊分類7的規定報送資料;申請已在國內上市銷售的生物制品,按照注冊分類15的規定報送資料。


           ?。ǘ┵Y料項目2證明性文件的要求和說明
            1.資料項目2證明性文件包括以下資料:
           ?。?)生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許制品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件、公證文書及其中文譯本。
          申請未在國內外獲準上市銷售的制品,本證明文件可于完成在中國進行的臨床試驗后,與臨床試驗報告一并報送。
           ?。?)由境外制藥廠商常駐中國代表機構辦理注冊事務的,應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件。
            境外制藥廠商委托中國代理機構代理申報的,應當提供委托文書、公證文書及其中文譯本,以及中國代理機構的《營業執照》復印件。
           ?。?)申請的制品或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態說明,以及對他人的專利不構成侵權的保證書。
            2.說明
           ?。?)生產國家或者地區藥品管理機構出具的允許制品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件,須經所在國公證機關公證及駐所在國中國使領館認證;
           ?。?)在一地完成制劑生產由另一地完成包裝的,應當提供制劑廠和包裝廠所在國家或者地區藥品管理機構出具的該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件;
           ?。?)未在生產國家或者地區獲準上市銷售的制品,可以提供在其他國家或者地區上市銷售的證明文件,并須經國家食品藥品監督管理局認可。但該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件須由生產國家或者地區藥品主管機構出具。


           ?。ㄈ┢渌Y料項目的要求
            1.資料項目29應當報送該制品在生產國家或者地區為申請上市銷售而進行的全部臨床試驗的資料。
            2.全部申報資料應當使用中文并附原文,且中文譯文應當與原文內容一致。
            3.生物制品標準的中文本,必須符合中國國家藥品標準的格式。


           ?。ㄋ模┰谥袊M行臨床試驗的要求
            1.申請未在國內外上市銷售的生物制品,應當按照注冊分類1的規定申請臨床試驗。
            2.申請已在國外上市銷售但尚未在中國上市銷售的生物制品,應當按照注冊分類7的規定申請臨床試驗。
            3.申請已有國家藥品標準的生物制品,應當按照注冊分類15的規定申請臨床試驗。


          第二部分 預防用生物制品
            一、注冊分類
            1.未在國內外上市銷售的疫苗。
            2.DNA疫苗。
            3.已上市銷售疫苗變更新的佐劑,偶合疫苗變更新的載體。
            4.由非純化或全細胞(細菌、病毒等)疫苗改為純化或者組份疫苗。
            5.采用未經國內批準的菌毒種生產的疫苗(流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外)。
            6.已在國外上市銷售但未在國內上市銷售的疫苗。
            7.采用國內已上市銷售的疫苗制備的結合疫苗或者聯合疫苗。
            8.與已上市銷售疫苗保護性抗原譜不同的重組疫苗。
            9.更換其他已批準表達體系或者已批準細胞基質生產的疫苗;采用新工藝制備并且實驗室研究資料證明產品安全性和有效性明顯提高的疫苗。
            10.改變滅活劑(方法)或者脫毒劑(方法)的疫苗。
            11.改變給藥途徑的疫苗。
            12.改變國內已上市銷售疫苗的劑型,但不改變給藥途徑的疫苗。
            13.改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。
            14.擴大使用人群(增加年齡組)的疫苗。
            15.已有國家藥品標準的疫苗。

            二、申報資料項目
            1.綜述資料:
           ?。?)新制品名稱;
           ?。?)證明性文件;
           ?。?)選題目的和依據;
           ?。?)藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻;
           ?。?)包裝、標簽設計樣稿。
            2.研究結果總結及評價資料。
            3.生產用菌(毒)種研究資料:
           ?。?)菌(毒)種的來源、特性和鑒定資料;
           ?。?)種子批的建立和檢定資料;
           ?。?)菌(毒)種傳代穩定性研究資料;
           ?。?)中國藥品生物制品檢定所對生產用工作種子批的檢定報告。
            4.生產用細胞基質研究資料:
           ?。?)細胞基質的來源、特性和鑒定資料;
           ?。?)細胞庫的建立和檢定資料;
           ?。?)細胞的傳代穩定性研究資料;
           ?。?)中國藥品生物制品檢定所對生產用細胞基質工作細胞庫的檢定報告;
           ?。?)培養液及添加成份的來源、質量標準等。
              5.生產工藝研究資料:
           ?。?)疫苗原液生產工藝的研究資料,確定的理論和實驗依據及驗證資料;
           ?。?)制劑的處方和工藝及其確定依據,輔料的來源及質量標準。
            6.質量研究資料,臨床前有效性及安全性研究資料:
           ?。?)質量研究及注冊標準研究資料;
           ?。?)檢定方法的研究以及驗證資料;
           ?。?)與同類制品比較研究資料;
           ?。?)產品抗原性、免疫原性和動物試驗保護性的分析資料;
           ?。?)動物過敏試驗研究資料;
           ?。?)動物安全性評價資料。
            7.制造及檢定規程草案,附起草說明和相關文獻。
            8.臨床試驗申請用樣品的制造檢定記錄。
            9.初步穩定性試驗資料。
            10.生產、研究和檢定用實驗動物合格證明。
            11.臨床試驗計劃、研究方案及知情同意書草案。
            12.臨床前研究工作總結。
            13.國內外相關的臨床試驗綜述資料。
            14.臨床試驗總結報告,包括臨床試驗方案、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件等。
            15.臨床試驗期間進行的有關改進工藝、完善質量標準等方面的工作總結及試驗研究資料。
            16.確定疫苗保存條件和有效期的穩定性研究資料。
            17.對審定的制造和檢定規程的修改內容及其修改依據,以及修改后的制造及檢定規程。
            18.連續三批試產品的制造及檢定記錄。

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