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          藥品注冊管理辦法(三)

          附件1:
          中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求


            本附件中的中藥是指在我國傳統醫藥理論指導下使用的藥用物質及其制劑。


            本附件中的天然藥物是指在現代醫藥理論指導下使用的天然藥用物質及其制劑。


            一、注冊分類及說明
           ?。ㄒ唬┳苑诸?br />  1.未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑。
            2.新發現的藥材及其制劑。
            3.新的中藥材代用品。
            4.藥材新的藥用部位及其制劑。
            5.未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑。
            6.未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。
            7.改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。
            8.改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。
            9.仿制藥。


           ?。ǘ┱f明
            注冊分類1~6的品種為新藥,注冊分類7、8按新藥申請程序申報。
            1.“未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑”是指國家藥品標準中未收載的從植物、動物、礦物等物質中提取得到的天然的單一成份及其制劑,其單一成份的含量應當占總提取物的90%以上。
            2.“新發現的藥材及其制劑”是指未被國家藥品標準或省、自治區、直轄市地方藥材規范(統稱“法定標準”)收載的藥材及其制劑。
            3.“新的中藥材代用品”是指替代國家藥品標準中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態藥材的未被法定標準收載的藥用物質。
            4.“藥材新的藥用部位及其制劑”是指具有法定標準藥材的原動、植物新的藥用部位及其制劑。
            5.“未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑”是指國家藥品標準中未收載的從單一植物、動物、礦物等物質中提取的一類或數類成份組成的有效部位及其制劑,其有效部位含量應占提取物的50%以上。
            6.“未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑”包括:
            6.1中藥復方制劑;
            6.2天然藥物復方制劑;
            6.3中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑。
            中藥復方制劑應在傳統醫藥理論指導下組方。主要包括:來源于古代經典名方的中藥復方制劑、主治為證候的中藥復方制劑、主治為病證結合的中藥復方制劑等。
            天然藥物復方制劑應在現代醫藥理論指導下組方,其適應癥用現代醫學術語表述。
            中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑包括中藥和化學藥品,天然藥物和化學藥品,以及中藥、天然藥物和化學藥品三者組成的復方制劑。
            7.“改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑”是指不同給藥途徑或吸收部位之間相互改變的制劑。
            8.“改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑”是指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。
            9.“仿制藥”是指注冊申請我國已批準上市銷售的中藥或天然藥物。


            二、申報資料項目及說明
           ?。ㄒ唬┥陥筚Y料項目
            綜述資料:
            1.藥品名稱。
            2.證明性文件。
            3.立題目的與依據。
            4.對主要研究結果的總結及評價。
            5.藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。
            6.包裝、標簽設計樣稿。
            藥學研究資料:
            7.藥學研究資料綜述。
            8.藥材來源及鑒定依據。
            9.藥材生態環境、生長特征、形態描述、栽培或培植(培育)技術、產地加工和炮制方法等。
            10.藥材標準草案及起草說明,并提供藥品標準物質及有關資料。
            11.提供植物、礦物標本,植物標本應當包括花、果實、種子等。
            12.生產工藝的研究資料、工藝驗證資料及文獻資料,輔料來源及質量標準。
            13.化學成份研究的試驗資料及文獻資料。
            14.質量研究工作的試驗資料及文獻資料。
            15.藥品標準草案及起草說明,并提供藥品標準物質及有關資料。
            16.樣品檢驗報告書。
            17.藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料。
            18.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。
            藥理毒理研究資料:
            19.藥理毒理研究資料綜述。
            20.主要藥效學試驗資料及文獻資料。
            21.一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。
            22.急性毒性試驗資料及文獻資料。
            23.長期毒性試驗資料及文獻資料。
            24.過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗資料和文獻資料。
            25.遺傳毒性試驗資料及文獻資料。
            26.生殖毒性試驗資料及文獻資料。
            27.致癌試驗資料及文獻資料。
            28.動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。
            臨床試驗資料:
            29.臨床試驗資料綜述。
            30.臨床試驗計劃與方案。
            31.臨床研究者手冊。
            32.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。
            33.臨床試驗報告。


           ?。ǘ┱f明
            1.申報資料項目說明
            綜述資料:
           ?。?)資料項目1藥品名稱包括:
           ?、僦形拿?;
           ?、跐h語拼音名;
           ?、勖罁?。
           ?。?)資料項目2證明性文件包括:
           ?、偕暾埲撕戏ǖ怯涀C明文件、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件,申請新藥生產時應當提供樣品制備車間的《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件;
           ?、谏暾埖乃幬锘蛘呤褂玫奶幏?、工藝、用途等在中國的專利及其權屬狀態的說明,以及對他人的專利不構成侵權的聲明;
           ?、勐樽硭幤?、精神藥品、醫用毒性藥品研制立項批復文件復印件;
           ?、苌暾埿滤幧a時應當提供《藥物臨床試驗批件》復印件;
           ?、葜苯咏佑|藥品的包裝材料(或容器)的《藥品包裝材料和容器注冊證》或《進口包裝材料和容器注冊證》復印件;
           ?、奁渌C明文件。
            如為進口申請,還應提供:
           ?、偕a國家或者地區藥品管理機構出具的允許藥品上市銷售及該藥品生產企業符合藥品生產質量管理規范的證明文件、公證文書;出口國物種主管當局同意出口的證明;
           ?、谟删惩庵扑帍S商常駐中國代表機構辦理注冊事務的,應當提供《外國企業常駐中國代表機構登記證》復印件;
            境外制藥廠商委托中國代理機構代理申報的,應當提供委托文書、公證文書以及中國代理機構的《營業執照》復印件;
           ?、郯踩栽囼炠Y料應當提供相應的藥物非臨床研究質量管理規范證明文件;臨床試驗用樣品應當提供相應的藥品生產質量管理規范證明文件。
           ?。?)資料項目3立題目的與依據:中藥材、天然藥物應當提供有關古、現代文獻資料綜述。中藥、天然藥物制劑應當提供處方來源和選題依據,國內外研究現狀或生產、使用情況的綜述,以及對該品種創新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析,包括和已有國家標準的同類品種的比較。中藥還應提供有關傳統醫藥的理論依據及古籍文獻資料綜述等。
           ?。?)資料項目4對研究結果的總結及評價:包括申請人對主要研究結果進行的總結,以及從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報品種進行的綜合評價。
           ?。?)資料項目5藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻:包括按有關規定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項內容的起草說明、有關安全性和有效性等方面的最新文獻。
            藥學研究資料:
           ?。?)資料項目16樣品檢驗報告書:是指對申報樣品的自檢報告。臨床試驗前報送資料時提供至少1批樣品的自檢報告,完成臨床試驗后報送資料時提供連續3批樣品的自檢報告。
            藥理毒理研究資料:
           ?。?)資料項目24過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗資料和文獻資料:根據藥物給藥途徑及制劑特點提供相應的制劑安全性試驗資料。具有依賴性傾向的新藥,應提供藥物依賴性試驗資料。
           ?。?)資料項目25遺傳毒性試驗資料及文獻資料:如果處方中含有無法定標準的藥材,或來源于無法定標準藥材的有效部位,以及用于育齡人群并可能對生殖系統產生影響的新藥(如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥或有細胞毒作用等的新藥),應報送遺傳毒性試驗資料。
           ?。?)資料項目26生殖毒性試驗資料及文獻資料:用于育齡人群并可能對生殖系統產生影響的新藥(如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗陽性或有細胞毒作用等的新藥),應根據具體情況提供相應的生殖毒性研究資料。
           ?。?0)資料項目27致癌試驗資料及文獻資料:新藥在長期毒性試驗中發現有細胞毒作用或者對某些臟器組織生長有異常促進作用的以及致突變試驗結果為陽性的,必須提供致癌試驗資料及文獻資料。


            2.申報資料的具體要求
           ?。?)申請新藥臨床試驗,一般應報送資料項目1~4、7~31。
           ?。?)完成臨床試驗后申請新藥生產,一般應報送資料項目1~33以及其他變更和補充的資料,并詳細說明變更的理由和依據。
           ?。?)申請仿制藥(中藥、天然藥物注射劑等需進行臨床試驗的除外),一般應報送資料項目2~8、12、15~18。
           ?。?)進口申請提供的生產國家或者地區政府證明文件及全部技術資料應當是中文本并附原文;其中質量標準的中文本必須按中國國家藥品標準規定的格式整理報送。
           ?。?)由于中藥、天然藥物的多樣性和復雜性,在申報時,應當結合具體品種的特點進行必要的相應研究。如果減免試驗,應當充分說明理由。
           ?。?)中藥、天然藥物注射劑的技術要求另行制定。
           ?。?)對于“注冊分類1”的未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等中提取的有效成份及其制劑,當有效成份或其代謝產物與已知致癌物質有關或相似,或預期連續用藥6個月以上,或治療慢性反復發作性疾病而需經常間歇使用時,必須提供致癌性試驗資料。
            申請“未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等中提取的有效成份及其制劑”,如有由同類成份組成的已在國內上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑,則應當與該有效部位進行藥效學及其他方面的比較,以證明其優勢和特點。
           ?。?)對于“注冊分類3”的新的中藥材代用品,除按“注冊分類2”的要求提供臨床前的相應申報資料外,還應當提供與被替代藥材進行藥效學對比的試驗資料,并應提供進行人體耐受性試驗以及通過相關制劑進行臨床等效性研究的試驗資料,如果代用品為單一成份,尚應當提供藥代動力學試驗資料及文獻資料。
            新的中藥材代用品獲得批準后,申請使用該代用品的制劑應當按補充申請辦理,但應嚴格限定在被批準的可替代的功能范圍內。
           ?。?)對于“注冊分類5”未在國內上市銷售的從單一植物、動物、礦物等中提取的有效部位及其制劑,除按要求提供申報資料外,尚需提供以下資料:
           ?、偕陥筚Y料項目第12項中需提供有效部位篩選的研究資料或文獻資料;申報資料項目第13項中需提供有效部位主要化學成份研究資料及文獻資料;
           ?、谟蓴殿惓煞萁M成的有效部位,應當測定每類成份的含量,并對每類成份中的代表成份進行含量測定且規定下限(對有毒性的成份還應該增加上限控制);
           ?、凵暾堄赏惓煞萁M成的未在國內上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑,如其中含有已上市銷售的從植物、動物、礦物等中提取的有效成份,則應當與該有效成份進行藥效學及其他方面的比較,以證明其優勢和特點。
           ?。?0)對于“注冊分類6”未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑按照不同類別的要求應提供資料為:
           ?、僦兴帍头街苿?,根據處方來源和組成、功能主治、制備工藝等可減免部分試驗資料,具體要求另行規定;
           ?、谔烊凰幬飶头街苿斕峁┒嘟M份藥效、毒理相互影響的試驗資料及文獻資料;
           ?、厶幏街腥绻袩o法定標準的藥用物質,還應當參照相應注冊分類中的要求提供相關的申報資料;
           ?、苤兴?、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑中的藥用物質必需具有法定標準,申報臨床時應當提供中藥、天然藥物和化學藥品間藥效、毒理相互影響(增效、減毒或互補作用)的比較性研究試驗資料及文獻資料,以及中藥、天然藥物對化學藥品生物利用度影響的試驗資料;申報生產時應當通過臨床試驗證明其組方的必要性,并提供中藥、天然藥物對化學藥品人體生物利用度影響的試驗資料。處方中含有的化學藥品(單方或復方)必須被國家藥品標準收載。
           ?。?1)對于“注冊分類8”改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑,應當說明新制劑的優勢和特點。新制劑的功能主治或適應癥原則上應與原制劑相同,其中無法通過藥效或臨床試驗證實的,應當提供相應的資料。
           ?。?2)對于“注冊分類9”仿制藥應與被仿制品種一致,必要時還應當提高質量標準。
           ?。?3)關于臨床試驗
           ?、倥R床試驗的病例數應當符合統計學要求和最低病例數要求;
           ?、谂R床試驗的最低病例數(試驗組)要求:Ⅰ期為20~30例,Ⅱ期為100例,Ⅲ期為300例,Ⅳ期為2000例;
           ?、蹖僮苑诸?、2、4、5、6的新藥,以及7類和工藝路線、溶媒等有明顯改變的改劑型品種,應當進行Ⅳ期臨床試驗;
           ?、苌锢枚仍囼炓话銥?8~24例;
           ?、荼茉兴帰衿谂R床試驗應當按照本辦法的規定進行,Ⅱ期臨床試驗應當完成至少100對6個月經周期的隨機對照試驗,Ⅲ期臨床試驗應當完成至少1000例12個月經周期的開放試驗,Ⅳ期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素,完成足夠樣本量的研究工作;
           ?、扌碌闹兴幉拇闷返墓δ芴娲?,應當從國家藥品標準中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對照藥進行比較研究,每個功能或主治病證需經過2種以上中藥制劑進行驗證,每種制劑臨床驗證的病例數不少于100對;
           ?、吒膭┬推贩N應根據工藝變化的情況和藥品的特點,免除或進行不少于100對的臨床試驗;
           ?、喾轮扑幰暻闆r需要,進行不少于100對的臨床試驗;
           ?、徇M口中藥、天然藥物制劑按注冊分類中的相應要求提供申報資料,并應提供在國內進行的人體藥代動力學研究資料和臨床試驗資料,病例數不少于100對;多個主治病證或適應癥的,每個主要適應癥的病例數不少于60對。


            三、申報資料項目表及說明

           ?。ㄒ唬┲兴?、天然藥物申報資料項目表


           ?。ǘ┱f明
            1.“+”指必須報送的資料;
            2.“-”指可以免報的資料;
            3.“±”指可以用文獻綜述代替試驗研究或按規定可減免試驗研究的資料;
            4.“▲”具有法定標準的中藥材、天然藥物可以不提供,否則必須提供資料;
            5.“* ”按照申報資料項目說明和申報資料具體要求。


          附件2:

          化學藥品注冊分類及申報資料要求


            一、注冊分類
            1.未在國內外上市銷售的藥品:
           ?。?)通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑;
           ?。?)天然物質中提取或者通過發酵提取的新的有效單體及其制劑;
           ?。?)用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑;
           ?。?)由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物;
           ?。?)新的復方制劑;
           ?。?)已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。
            2.改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。
            3.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品:
           ?。?)已在國外上市銷售的制劑及其原料藥,和/或改變該制劑的劑型,但不改變給藥途徑的制劑;
           ?。?)已在國外上市銷售的復方制劑,和/或改變該制劑的劑型,但不改變給藥途徑的制劑;
           ?。?)改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑;
           ?。?)國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。
            4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素),但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。
            5.改變國內已上市銷售藥品的劑型,但不改變給藥途徑的制劑。
            6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。


            二、申報資料項目
           ?。ㄒ唬┚C述資料
            1.藥品名稱。
            2.證明性文件。
            3.立題目的與依據。
            4.對主要研究結果的總結及評價。
            5.藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。
            6.包裝、標簽設計樣稿。
           ?。ǘ┧帉W研究資料
            7.藥學研究資料綜述。
            8.原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料;制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。
            9.確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。
            10.質量研究工作的試驗資料及文獻資料。
            11.藥品標準及起草說明,并提供標準品或者對照品。
            12.樣品的檢驗報告書。
            13.原料藥、輔料的來源及質量標準、檢驗報告書。
            14.藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料。
            15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。
           ?。ㄈ┧幚矶纠硌芯抠Y料
            16.藥理毒理研究資料綜述。
            17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。
            18.一般藥理學的試驗資料及文獻資料。
            19.急性毒性試驗資料及文獻資料。
            20.長期毒性試驗資料及文獻資料。
            21.過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。
            22.復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。
            23.致突變試驗資料及文獻資料。
            24.生殖毒性試驗資料及文獻資料。
            25.致癌試驗資料及文獻資料。
            26.依賴性試驗資料及文獻資料。
            27.非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。
           ?。ㄋ模┡R床試驗資料
            28.國內外相關的臨床試驗資料綜述。
            29.臨床試驗計劃及研究方案。
            30.臨床研究者手冊。
            31.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。
            32.臨床試驗報告。


            三、申報資料項目說明
            1.資料項目1藥品名稱:包括通用名、化學名、英文名、漢語拼音,并注明其化學結構式、分子量、分子式等。新制定的名稱,應當說明命名依據。
            2.資料項目2證明性文件:
           ?。?)申請人機構合法登記證明文件(營業執照等)、《藥品生產許可證》及變更記錄頁、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件,申請生產時應當提供樣品制備車間的《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件;
           ?。?)申請的藥物或者使用的處方、工藝、用途等專利情況及其權屬狀態說明,以及對他人的專利不構成侵權的聲明;
           ?。?)麻醉藥品、精神藥品和放射性藥品需提供研制立項批復文件復印件;
           ?。?)完成臨床試驗后申報生產時應當提供《藥物臨床試驗批件》復印件及臨床試驗用藥的質量標準;
           ?。?)申請制劑的,應提供原料藥的合法來源證明文件,包括原料藥的批準證明文件、藥品標準、檢驗報告、原料藥生產企業的營業執照、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范》認證證書、銷售發票、供貨協議等的復印件;
           ?。?)直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。
            3.資料項目3立題目的與依據:包括國內外有關該品研發、上市銷售現狀及相關文獻資料或者生產、使用情況,制劑研究合理性和臨床使用必需性的綜述。
            4.資料項目4對研究結果的總結及評價:包括申請人對主要研究結果進行的總結,并從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報品種進行綜合評價。
            5.資料項目5藥品說明書、起草說明及相關參考文獻:包括按有關規定起草的藥品說明書、說明書各項內容的起草說明、相關文獻。
            6.資料項目7藥學研究資料綜述:是指所申請藥物的藥學研究(合成工藝、劑型選擇、處方篩選、結構確證、質量研究和質量標準制定、穩定性研究等)的試驗和國內外文獻資料的綜述。
            7.資料項目8原料藥生產工藝的研究資料:包括工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件(溫度、壓力、時間、催化劑等)和操作步驟、精制方法、主要理化常數及階段性的數據積累結果等,并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產生或引入的雜質或其他中間產物,尚應包括對工藝驗證的資料。
            制劑處方及工藝研究資料:應包括起始物料、處方篩選、生產工藝及驗證資料。
            8.資料項目10質量研究工作的試驗資料及文獻資料:包括理化性質、純度檢查、溶出度、含量測定及方法學驗證及階段性的數據積累結果等。
            9.資料項目11藥品標準及起草說明,并提供標準品或者對照品:質量標準應當符合《中國藥典》現行版的格式,并使用其術語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等,應當采用現行版《中國藥典》收載的品種及濃度,有不同的,應詳細說明。提供的標準品或對照品應另附資料,說明其來源、理化常數、純度、含量及其測定方法和數據。
            藥品標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據。
            10.資料項目12樣品的檢驗報告書:指申報樣品的自檢報告。臨床試驗前報送資料時提供至少1批樣品的自檢報告,完成臨床試驗后報送資料時提供連續3批樣品的自檢報告。
            11.資料項目14藥物穩定性研究的試驗資料:包括影響因素試驗、采用直接接觸藥物的包裝材料和容器共同進行的穩定性試驗。
            12.資料項目16藥理毒理研究資料綜述:是指所申請藥物的藥理毒理研究(包括藥效學、作用機制、一般藥理、毒理、藥代動力學等)的試驗和國內外文獻資料的綜述。
            13.資料項目27非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料:是指所申請藥物的體外和體內(動物)藥代動力學(吸收、代謝、分布、排泄)試驗資料和文獻資料。
            14.資料項目28國內外相關的臨床試驗資料綜述:是指國內外有關該品種臨床試驗的文獻、摘要及近期追蹤報道的綜述。
            15.資料項目29臨床試驗計劃及研究方案:臨床試驗計劃及研究方案應對擬定的適應癥、用法用量等臨床試驗的重要內容進行詳細描述,并有所報送的研究資料支持。臨床試驗計劃及研究方案應科學、完整,并有對與擬定試驗的潛在風險和收益相關的非臨床和臨床資料進行的重要分析的綜合性摘要。
            16.資料項目30臨床研究者手冊:是指所申請藥物已有的臨床試驗資料和非臨床試驗資料的摘要匯編,目的是向研究者和參與試驗的其他人員提供資料,幫助他們了解試驗藥物的特性和臨床試驗方案。研究者手冊應當簡明、客觀。

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